보조생식술 – IVF
IN VITRO FERTILIZATION
THE CLINICAL PROBLEM
불임(infertility)은 부부가 피임을 하지 않고 정상적인 성관계를 1년동안 가졌음에도 불구하고 임신이 되지 않는 것으로 우리 예상보다 흔하다. 일반적으로 한달 안에 임신을 할 가능성은 20~25%이고, 일년 안에 임신을 할 가능성은 90% 정도인데 전체 부부 가운데 10%가 불임을 겪고 있다.
불임에 있어서 남성 및 여성 요인은 비슷한 비율이다. 여성 요인에 있어서 매우 중요한 것은 나이인데 나이가 증가할수록 수태능력은 감소하는 한편 유산률은 증가한다. 뿐만 아니라 임신을 위한 처치를 할 경우에도 나이가 많을수록 임신이 될 가능성은 급격히 떨어진다. 그래서 35세를 넘은 여성에서는 6개월만 지켜보고 바로 불임 평가가 필요하다는 의견이 나오기도 한다.
STRATEGIES AND EVIDENCE
불임의 원인에 관계없이 임신 확률이 가장 높은 방법은 In vitro fertilization (IVF)이다. 1978년에 처음 시작된 이후 IVF는 전세계적으로 널리 사용되고 있는데, 2003년 미국에서는 10만회의 IVF가 시행되었고 4만8천명 이상의 아이가 태어났다.
IVF는 ovarian stimulation, egg retrieval, fertilization, embryo culture, embryo transfer의 단계로 이루어진다. Fertilization 과정은 난자와 정자를 함께 배양하거나 intracytoplasmic sperm injection (ICSI)을 통해 이루어진다. ICSI는 특히 심각한 남성 요인이 있을 때 임신률을 높이는 것으로 알려져있다.
SCREENING BEFORE IVF
IVF를 시행하기 전에 대부분의 부부는 불임 평가를 거치게 된다. 불임 검사에는 남성 요인인 정액 검사 및 여성 요인인 여성 생식기관, 배란 등에 대한 검사가 포함된다. 생식기관 검사를 위해서 질식 초음파, 자궁난관조영술 등이 사용된다. 여성에 있어서 나이에 따라 난소의 반응과 가임력이 다양하기 때문에 IVF를 하기 전에 ovarian reserve에 대한 검사를 한다.
Ovarian reserve 감소 여부는 몇가지 검사를 통해서 알 수 있다. 월경 3일째에 혈중 follicle-stimulating hormone (FSH) level이 증가해 (>12mIU/mL) 있거나, 질식초음파 소견상 low ovarian volume (<3ml/ovary) 혹은 직경 2~10mm의 antral follicle이 10개 미만이면 ovarian reserve가 감소한 것이다. 단, 35세 이상의 여성에 비해 35세 미만의 여성에서는 검사 결과가 비정상일 때 양성예측도가 다소 떨어지는 편이고, 40세 이상의 여성에 있어서는 검사결과가 정상이라고 하더라도 실제 임신률은 좋지 않다는 한계가 있다. 이런 한계에도 불구하고 ovarian reserve는 예후에 관한 좋은 정보가 되므로 ovarian-stimulation protocol을 결정하는데 사용되기도 한다.
BENEFIF OF IVF
미국 Centers for Disease Control (CDC)에 보고된 자료에 의하면 2003년에 IVF cycle 당 pregnancy rate는 34%이며 유산을 제외한 실제적인 live-birth rate는 그보다 조금 더 낮다. 즉, IVF가 다른 치료에 비해서 매우 효과적이고 결과도 꾸준히 발전되어 왔지만 아직 상당수의 IVF cycle은 임신으로 연결되지 않는다고 말할 수 있다.
IVF 결과에 있어서 여성의 나이가 미치는 영향은 아주 뚜렷하다. 34세 이하의 여성에서 embryo transfer 당 live-birth rate는 40~49%인데 나이가 1세 증가할 때마다 live-birth rate는 2~6%씩 감소한다. 그래서 여성이 43세가 되면 live-birth rate는 고작 5%에 불과하다. 동시에 miscarriage rate는 극적으로 증가하여 43세에는 IVF를 통하여 임신을 한 여성의 50%가 유산으로 임신이 중단된다.
그런데 젊은 여성으로부터 난자를 공여받은 IVF의 경우는 결과가 상당히 좋고, 산모의 나이 차이에도 불구하고 성공률은 큰 차이가 없다. Donor-egg를 이용한 embryo transfer에서 live-birth rate는 약 50% 정도로, 고령 산모에서 임신률이 떨어지는 것은 endometrial receptivity가 줄어서가 아니라 난소기능과 난자의 질이 감소되어서라는 것을 알 수 있다.
RISK OF IVF
Multiple gestations
두개 이상의 embryo를 transfer하면 임신 가능성이 높아지지만 다태 임신의 위험 역시 증가한다. 다태아 출생은 IVF의 가장 흔한 합병증으로 2003년 IVF를 통한 임신 가운데 31%가 쌍생아였으며 세명 이상의 다태아를 낳은 경우도 3% 정도가 되었다. 이는 자연 임신에서 다태아가 1% 정도의 비율로 태어나는 것에 비해 월등히 높은 수치이다.
미국에서 multiple gestation은 전체 live birth의 3%에 그치지만, early preterm birth의 23%, very low birth weight infant의 26%를 차지한다. Premature birth는 호흡기 및 신경학적으로 장기적인 영향을 미치게 된다. 한 연구에 따르면 IVF를 통한 쌍생아 임신은 자연적으로 세명 이상을 다태 임신한 것 만큼이나 위험이 높으며 NICU 이용, surgical intervention 등의 빈도도 높다고 보고되었다. 다태 임신은 산모와 태아의 건강 문제 뿐만 아니라 사회적 비용 증가라는 문제도 동반한다. 다태 임신의 빈도를 줄이기 위해 이식하는 embryo 숫자를 법으로 제한하는 나라도 있지만, 미국에서는 아직 대부분의 주에서 규정이 마련되어 있지 않다.
Multiple gestation을 줄이는 분명한 방법 한가지는 단 하나의 embryo만 이식하는 것이다. 2~3일 된 fresh single cleavage-stage embryo를 이식하고 임신이 되지 않으면 이어서 single cryopreserved embryo를 이식하는 방법은 한번에 두개의 embryo를 이식하는 것 만큼이나 성공적인 결과를 보장한다. 물론 쌍생아를 가질 확률은 현저히 줄어든다. 최근 연구에 따르면 5일이 된 embryo인 single blastocyst를 이식하면 임신 확률이 더욱 높아지고 다태 임신 확률은 더 줄어든다고 한다.
Adverse perinatal outcomes
최근의 자료를 검토하면 한번의 IVF로 임신을 하더라도 자연 임신에 비해서 perinatal death, preterm delivery, low birth weight 같은 adverse outcome의 위험이 2배 가까이 높음을 보여준다. 그외 gestational diabetes, placenta previa, preeclamsia, stillbirth와 같은 것도 adverse outcome에 포함된다. 아직 원인은 밝혀지지 않고 있다.
Birth defects
IVF를 통해 태어난 아이의 다수는 birth defect를 가지지 않는다. 그러나 몇몇 연구는 보조생식술이 birth defect 증가와 관련이 있음을 제안한다. 미국 최대 규모의 한 연구에서 IVF로 태어난 아이들의 6.2%가 major defect를 가지고 있는 반면, 자연 임신을 통해 태어난 아이에서는 그보다 적은 4.4% 만이 defect를 가짐이 밝혀졌다. 하지만 ICSI가 IVF 관련 defect risk를 높이는 것 같지는 않다.
Maternal health risks
Gonadotropin stimulation에 의해 발생할 수 있는 shortterm consequence는 ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) 이다. IVF cycle의 5% 이하에서 발생하는데, 증상은 ovarian swelling, pelvic pain, hemodynamic fluid shift, ascites 등이다. 수 주 후에 완화되지만, 드물게 thromboembolism에 의해 사망하는 경우도 보고되고 있다.
확실한 장기적 부작용은 아직까지 없는 것으로 알려져 있다. 난소 자극에 따른 결과로 estradiol과 progesterone 수치가 높아서 유방암이나 부인과 암의 위험이 증가하지 않을까 하는 염려가 있는데 여태까지의 연구는 샘플이 적거나 IVF 처치 여성들이 아직 암 발생 최고 호발 연령에 이르지 않은 등 여러 이유로 그 결과가 명확하지는 않지만 대조군에 비해 위험이 증가하지는 않음을 보여준다.
ALTERNATIVES TO IVF
불임 부부에 있어서 이상적인 처치가 항상 명확하게 결정되지는 않는다. IVF를 권유받은 불임부부가 자연적으로 임신이 되는 경우도 2~12% 정도가 된다. 원인이 분명하지 않은 불임에서 적당한 시술법에는 ovulation indection과 intrauterine insemination도 있다. Intrauterine insemination은 배란이 되는 시간을 맞춰서 필요한 처치를 거친 농축된 정액을 cervix를 통하여 uterus로 injection하는 것이다. 이 방법은 IVF에 비해서 비용이 저렴하고 cost-effective 하지만 임신이 될 확률은 cycle 당 5~15%로 IVF 보다 낮은 것이 단점이다.
PREIMPLANTATION GENETIC DIAGNOSIS
정자에 비해서 난자는 meiosis가 매우 지체된다. 왜냐하면 fetal life 때에 meiotic division의 prophase가 시작되어서 배란이 일어날 때까지 그 상태로 유지되기 때문이다. 여성은 나이가 들수록 염색체 방추 형성과 배열 이상으로 인해 egg quality가 나빠지고 이는 aneuploidy를 초래한다. IVF 후에 early-embryo biopsy 및 preimplantation genetic diagnosis (PGD)를 시행해보면 early-embryo anueploidy rate가 60% 정도이다.
Aneuploidy는 egg quality가 떨어지는데 중요한 역할을 할 것으로 생각되기 때문에 PGD를 통하여 normal euploid embryo를 확인해서 이식하면 IVF로 임신을 할 가능성이 더 높아질 것이다. 초기의 결과는 이 가설을 만족시키지 못했으나 retrospective cohort study에 따르면 PGD를 했을 경우에 20주 이전에 pregnancy loss가 되는 비율이 현저히 감소했다. 특히 40세를 넘는 여성에서 그 비율이 많이 줄었다. 하지만 PGD는 현재 모든 염색체를 평가할 수는 없다는 한계를 가지고 있다. 뿐만 아니라 하나의 세포만 분석하였을 때는 embryo mosaicism 때문에 process가 정확하지 않아서 오진이 내려질 수 있다. Embryo biopsy 과정에서 embryo가 손상되어서 착상력이 떨어질 수 있다는 것도 문제이다. 이러한 부분이 모두 해결되면 PGD는 IVF 성공률을 높이는데 도움이 될 것이다.
GUIDELINES
American Society for Reproductive Medicine은 IVF 시행에 대한 여러 견지에서 최소한의 표준인 general policy statement과 practice guideline을 발행하였다. 여기에는 embryo transfer 갯수에 대한 권고안도 포함되어 있다.
CONCLUSION AND RECOMMENDATION
저자의 병원에서는 IVF 보다 cost-effective한 방법을 먼저 시도하고, 결과가 만족스럽지 않으면 즉시 IVF를 시행한다. 부부가 보다 aggressive treatment를 원한다면 바로 IVF를 시행할 수도 있다. Ovarian reserve test는 부가적인 예후 예측 정보를 제공한다. 하지만 ovarian reserve test 결과가 비정상이라고 해서 ovarian stimulation을 할 필요가 없다는 것은 아니다. 병원마다 strategy는 다를 수 있지만 저자는 5일째에 하나 또는 두개의 blastocyst를 transfer 하거나 3일째에 세개의 embryo를 transfer하는 것을 권한다. 이는 American Society for Reproductive Medicine guideline에 합치한다. 이식되고 남은 건강한 embryo는 냉동보존 해둔다. 이런 과정을 통하면 불임부부가 아기를 가질 가능성은 28% 정도가 되는데, 임신이 되지 않으면 과정을 반복할 수 있다.
Reference:
Bradley J Van Voorhis. “In Vitro Fertilization”. NEJM. Boston: Jan 25, 2007. vol. 356. Iss. 4: pg. 379, 9pgs
[ IVF & ET의 적응증 ]
1. 양측 난관 기능이 모두 없거나, 난관 복원 수술이 불가능하다고 판단될 때.
2. tubal repair 후 18개월내에 임신이 안될 때.
3. 3-6 cycle의 배란 유도 후 intrauterine insemination으로도 임신이 안될 때.
4. 경관의 점액 상태가 불량할 때.
5. 자궁내막증을 치료한 후에도 임신이 안될 때.
6. 불임의 원인이 밝혀지지 않은 경우.
7. 남성에게 활동성 있는 정자가 있으나 수가 모자란 경우.